Las implicaciones de los descubrimientos y observaciones de Santiago Ramón y Cajal en el campo de la oncología son vastas y multifacéticas, extendiéndose más allá de su investigación fundamental en neurociencia. Como se recopiló de forma brillante en el articulo “The contributions of Santiago Ramón y Cajal to cancer research — 100 years on”, publicado en la prestigiosa revista *Nature Reviews *Cancer (2005) -y que volví a revisar recientemente para esta tarea-, Cajal fue pionero y gran propulsor de la investigación biomédica del cáncer, contribuyendo con artículos originales especializados que incluyen sus doctrinas cajalianas tanto fuera como dentro de la anatomía patológica del tumor, además de aportar una extensa documentación microfotográfica de tumores.

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A través de su trabajo meticuloso en el perfeccionamiento de técnicas de tinción, y su habilidad para interpretar lo que veía bajo el microscopio, Cajal consiguió diferenciar tipos de células y estructuras especializadas, en ausencia de tecnologías microscópicas avanzadas. Su genialidad radicó en aplicar, perfeccionar y combinar técnicas existentes, como la de Golgi, con un nivel de precisión, observación y creatividad que no se había visto antes, lo que le permitió hacer descubrimientos sin precedentes en la neurociencia y, de forma paralela, en el estudio de la biología del tumor y la proliferación celular. “Manual de Anatomía Patológica General y de Bacteriología Patológica”, con mas de diez ediciones y uno de sus legados por excelencia, contribuyó significativamente a la comprensión de la neoplasia -como la multiplicación o crecimiento anormal de células en un tejido del organismo- y recoge una primera clasificación anatómica de tumores. En* “Manual de histología normal y de técnica micrográfica” (1890), no solo se abordan técnicas micrográficas sino también observaciones celulares que hoy podrían interpretarse en el contexto de la estabilidad genómica y la reparación del ADN en la oncología, considerando cómo las células mantienen su integridad a pesar de las agresiones externas. En **“Estudios sobre la degeneración y regeneración del sistema nervioso*” **(1913), recipiente de la teoría neuronal y la ley de la polarización dinámica que revolucionarán y cambiarán la neurociencia para siempre, Cajal ofrece percepciones sobre el **ciclo de vida celular **que pueden aplicarse al estudio de la regulación del ciclo celular en el cáncer, un campo crucial para entender la proliferación descontrolada de células cancerosas. Descifrar los mecanismos de control y regulación en células normales ha sido, y sigue siendo hoy en día, fundamental para revelar vulnerabilidades en las células cancerosas que pueden ser explotadas terapéuticamente, ofreciendo caminos para el desarrollo de fármacos que detengan específicamente la proliferación de células tumorales.

Más allá de la patología, Cajal propuso ideas revolucionarias que se validarían más tarde: Sus observaciones y estudios sobre las metástasis anticiparon la hipótesis de la “semilla y el suelo” de Stephen Paget publicada en 1889 en la revista The Lancet. Cirujano y fisiólogo británico, Paget (1855-1926) propone que las células cancerosas metastásicas (la “semilla”) se diseminan y prosperan solo en órganos distantes que proporcionan un ambiente compatible (el “suelo”) para su crecimiento. Aunque inicialmente controvertida, esta idea ha sido validada por investigaciones posteriores y sigue siendo fundamental en la oncología moderna, influenciando las estrategias actuales para comprender y tratar las metástasis del cáncer.

Cajal anotó por primera vez el concepto de células madre tumorales, sugiriendo una distinción entre células adultas y lo que el define como corpúsculos germinales (células madre), que son cruciales para la regeneración de tejidos y la patología, una noción que se alinea con las comprensiones modernas de las células madre y el cáncer. El concepto de células madre tumorales (CMT), fue solidificado en la década de 1990 por el científico canadiense John E. Dick y su equipo. En 1997, demostraron que en la leucemia mieloide aguda (LMA) existe una subpoblación de células capaces de iniciar la enfermedad en ratones, lo que desafió la idea previa de que todas las células tumorales tenían igual capacidad de propagar el cáncer. Este hallazgo clave impulsó investigaciones adicionales sobre las CMT en diversos tipos de cáncer, abriendo caminos para desarrollar terapias dirigidas específicamente a estas células con el objetivo de ofrecer tratamientos más efectivos.

Cajal enfatizó en numerosas circunstancias la importancia del estroma en el crecimiento tumoral, reconociendo el papel del microambiente tumoral e interacciones que tienen lugar entre las células cancerígenas y el estroma en la progresión del cáncer, idea a la que volveré en breve por su importancia en como vemos y tratamos el cáncer en la actualidad. Y propuso ideas tempranas sobre la angiogénesis tumoral, describiendo el efecto quimiotáctico de las células tumorales en la formación de nuevos vasos sanguíneos, un concepto fundamental en la investigación contemporánea del cáncer.

Como recojo en el titulo de este ensayo, a titulo personal y como científica que trabaja en el diseño de nuevos tratamientos frente al cáncer usando virus oncolíticos, o *Viroterapia *del cáncer, tengo especial debilidad y conexión por un trabajo concreto de Don Santiago, titulado “Las defensas orgánicas en el epitelioma y carcinoma”, publicado en 1896 y que comienza así:

“Cualquiera que sea la etiología y patogenia del carcinoma y epitelioma (…) y sin prejuzgar el resultado de la contienda entre los partidarios de la teoría parasitaria (…) y los mantenedores de las teorías histogénicas (…), una cosa nos parece enormemente demostrada: que el organismo reacciona enfrente de las epiteliales invasoras, poniendo en ejercicio los mecanismos generales de defensa contra infecciones. Claro es que semejantes defensas, por lo que respecta a los tumores, son casi siempre ineficaces, cuando no contraproducentes, pero su estudio no deja por eso de tener interés excepcional, puesto que si llegáramos a establecer el mecanismo del proceso reaccional del organismo, el arte médico habría hallado un principio sobre el que que fundar sus experiencias terapéuticas”.

Santiago Ramón y Cajal

Con un claro entendimiento de la complejidad e importancia de sus palabras, pero de forma simple y llana, a pesar de la retórica de la época, Cajal dejaba claro que solamente a través del entendimiento y manipulación de los mecanismos inmunitarios en relación con los tumores podría haber posibilidad terapéutica. Cajal está hablando de inmunoterapia del cáncer. Y continúa, si cabe de forma mas brillante, enunciando lo siguiente:

“Encontrar sustancias capaces de exaltar la intensidad de esos procesos defensivos, para que, en la lucha entablada entre los epitelios insurgentes y el organismo, la Victoria se incline a favor de éste”.

Santiago Ramón y Cajal

En este punto, y antes de desvelar el “colorario practico de estos estudios “ y la conexión con mi trabajo, he de introducir a otro científico contenporáneo a Cajal, William Coley, considerado pionero en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer y, como Cajal lo es en Neurociencia, Coley es considerado el padre de la inmunoterapia.

Coley (1862-1936), de origen estadounidense con base en Nueva York, se formó en Yale y se especializó en cirugía y oncología. Sus investigaciones sentaron las bases para desarrollos futuros en la biología del cáncer y el tratamiento, influenciando la dirección de la investigación oncológica hasta el día de hoy. Tras la publicación de su trabajo “Contribution to the Knowledge of Sarcoma” (1891) donde reportó sus observaciones iniciales que sugerían una relación entre infecciones bacterianas y la regresión de tumores sarcomatosos, Coley tomó un enfoque radicalmente diferente hacia el cáncer, basándose en la observación clínica y la experimentación directa. Inspirado por un caso en el que la infección posquirúrgica llevó a la regresión de un sarcoma recurrente, Coley desarrolló un tratamiento que involucraba la inyección de mezclas bacterianas vivas, conocidas como “Toxinas de Coley”, en los tumores, con la esperanza de estimular una respuesta inmunitaria que atacara el cáncer. Sus resultados fueron publicados en 1893, en el articulo* “The Treatment of Malignant Tumors by Repeated Inoculations of Erysipelas: With a Report of Ten Original Cases***”**- tres años antes de **“***Las defensas orgánicas en el epitelioma y carcinoma” *de Cajal.

Los resultados de Coley fueron mixtos y el método cayó en desuso con el advenimiento de la radioterapia y la quimioterapia, lo cual, en retrospectiva, pudo retrasar la evolución de la immunoterapia como la entendemos y practicamos hoy. Independientemente de si Cajal era sabedor de Coley, o de sus estudios, o incluso si ello le influenció de alguna manera a la hora de escribir la conclusión de **“**Las defensas orgánicas en el epitelioma y carcinoma”, me pregunto si, una vez más, la genialidad del español pasaría desapercibida entre sus contemporáneos en detrimento del avance terapéutico del cáncer, pero para una vez más, revolucionar mis mariposas del alma y revitalizar mi amor a la ciencia;

Y Cajal concluye así:

“(…) En resumen, y como colorario práctico de nuestros estudios, hagamos constar que, hoy por hoy, abstracción hecha de la intervencion quirúrgica, que por ciega y macroscópica es a menudo ineficaz, no se vislumbra más que un solo camino para ayudar al organismo en sus luchas contra la infección epitelial: la inyección local de sustancias capaces de aumentar, por acción sobre los órganos hematopoyéticos, la producción de leucocitos, y de acrecentar, por influencia local, la afluencia de estos en torno o en el espesor de los nódulos epitélicos”.

Santiago Ramón y Cajal

Esta doctrina cajaliana escondida al final de **“**Las defensas orgánicas en el epitelioma y carcinoma” resume los puntos críticos de lo que será la evolución del campo de la inmunoterapia en los años que siguen a la desaparición de Cajal. Las terapias CAR-T, impulsadas por Zelig Eshhar, Carl June y Michel Sadelain, utilizarán células T del sistema inmunitario del paciente modificadas en laboratorio para que puedan reconocer y atacar específicamente a las células cancerosas; James P. Allison y Tasuku Honjo ganarán el Nobel por sus trabajos con los inhibidores de puntos de control inmunitario que consiguen eliminar frenos del sistema inmunitario, permitiendo que las células T ataquen más efectivamente al cáncer. La prevención del cáncer dará un salto astronómico con las vacunas contra el VPH, desarrolladas tras el descubrimiento de Harald zur Hausen. Steven A. Rosenberg liderará la terapia de transferencia adoptiva de células, mientras que la inmunoterapia combinada y personalizada avanzará gracias a esfuerzos como los de Carl June.

Y la Viroterapia del cáncer, aprovechará la habilidad natural de los virus para infectar y matar células tumorales preservando las sanas. Más allá, los efectos directos de la infección vírica de las células cancerígenas estimularán una respuesta inmune robusta contra los tumores, marcándolos para su destrucción por el sistema inmunitario y generando una memoria inmunológica que protegerá frente a rebrotes. En el campo de batalla de la investigación, el enfoque estará en hacerlos aún más precisos y combinarlos con otros tratamientos, como la inmunoterapia, buscando una victoria decisiva en la guerra contra el cáncer.

Porque*, ”en la lucha entablada entre los epitelios insurgentes y el organismo, la Victoria (..)” se *escribirá con V de virus.

Sara Cuadrado-Castaño Cancer Virotherapy Icahn School of Medicine at Mount Sinai