El olfato antes y después de Cajal

No es el más importante, ni el que nos ofrece más información práctica, ni el más conocido, pero el olfato es el más misterioso y mágico de los sentidos que tenemos. Un rasgo que lo hace misterioso es la naturaleza del estímulo que provoca la percepción olfativa. La razón por la que pienso que es mágico está en los circuitos cerebrales del fenómeno de la olfacción, un esquema que Cajal comenzó a dibujar en su gran obra “Histología del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados”[1].

La ciencia y la tecnología siempre han ido de la mano, una y otra repartiéndose la vanguardia. A finales del siglo XIX tanto la química analítica y como la química orgánica emprenden una escalada científico-técnica sin precedentes, que se traslada también a la biología, hasta entonces cimentada en la descripción detallada de estructuras y procesos morfológicos. En este tiempo se comienza a hablar tímidamente de sentidos químicos (el mismo Cajal no utiliza este término), por entenderse que la base de las sensaciones gustativas y olfativas residía en una naturaleza química del estímulo. Lo que siempre ha hecho misterioso el olfato es que el estímulo no tiene un origen “tangible”, como pueden tener las moléculas de los alimentos, que se disuelven en la saliva y saturan nuestra lengua. La volatilidad tan alta del estímulo olfativo no muestra intuitivamente el origen de éste, por lo que se hace muchas veces casi imposible definirlo: ¿qué cosa es la que emite este olor?, ¿una misma cosa puede emitir varios olores… incluso muy diferentes?

Cajal describe perfectamente las neuronas de la mucosa olfativa, que son las que inician el fenómeno cerebral de la percepción sensorial olfativa, la olfacción. El manejo prodigioso de la impregnación argéntica de Golgi le hace descubrir en una zona de la mucosa de la cavidad nasal algo único entre los órganos sensitivos: neuronas verdaderas. Esos corpúsculos o neuronas asoman sus dendritas al exterior, y emiten una fibra muy fina hacia el interior de la mucosa; hoy hablamos de axones finos repletos de canales de Na+ dependientes de voltaje. Sin quitarle mérito a Cajal (que siempre lo tiene), es lógico pensar que un estímulo que está en el aire, y que despierta nuestro sentido sólo si lo inhalamos, tiene que conectar de alguna manera la gran cavidad nasal con el cerebro. Los estudios de Cajal desvelan totalmente el misterio de la información sensorial: células -y sólo células- son los elementos capaces de traducir la presencia de un olor en el aire en una percepción cerebral, mediante axones que llegan hasta el cerebro. En este caso, los axones originados en la frontera externa llegan a la superficie del bulbo olfativo, una tipo de corteza cerebral muy primitiva. Es así como se cierra el misterio del olfato: exterior/aire/olor vs. interior/cerebro/olfacción.

Uno de los méritos de D. Santiago fue mostrarnos verdades universales, buscando realidades morfofuncionales del ser humano en otros contextos biológicos, como en patologías nerviosas, durante el desarrollo del individuo, o en otras especies representativas de la escala filogenética. No debemos olvidar que Cajal es un hombre y un científico de su tiempo: amplía las realidades anatómicas que la teoría evolucionista de Darwin utilizó como eje para la compresión de nuestro mundo vivo a la histología y función del sistema nervioso. Cajal así hace gala de un profundo conocimiento del desarrollo ontogenético (embrionario, en una generación) y filogenético (a través de generaciones). Esa descripción de los elementos y circuitos del sistema olfativo y su comparación con la retina es un claro ejemplo de la conexión de Cajal con la ciencia de su siglo, a pesar de las dificultades de intendencia que suponía trabajar en un país del sur de Europa.

Sin embargo, Cajal no es todavía capaz de dilucidar la misteriosa capacidad del olfato para distinguir infinidad de olores. No es hasta un siglo más tarde cuando Linda Buck[2] recibe el premio Nobel en Medicina y Fisiología en 2004 por “su descubrimiento de los receptores de odorantes y la organización del sistema olfativo”. En estos cien años después de Cajal, las ciencias biológicas han avanzado tanto que me atrevo a asegurar que nuestro sabio aragonés tendría que volver a matricularse en la Universidad para asimilar los conceptos actuales de la vida: sus corpúsculos hoy son células repletas de vida. Hoy las células poseen una maquinaria metabólica compleja y una estructura formada por billones de moléculas invisibles, como las proteínas, cuya estructura viene codificada en un puñado de cromosomas. Y precisamente Buck pone en valor las proteínas específicas que los corpúsculos -células- de Cajal en la mucosa olfativa utilizan para distinguir el billón de olores que somos capaces de reconocer[3]. Los receptores moleculares olfativos de Buck son proteínas que se presentan imbuidas en las membranas celulares de los cilios que asoman al exterior, a la espera de la llegada de moléculas olorosas u odorantes. Estos receptores moleculares son como cerraduras que custodian las puertas de nuestra percepción, cuyos engranajes sólo se mueven si una llave muy precisa -el odorante- llega hasta su puerta. La unión odorante-receptor desencadena una serie de reacciones celulares que estimulan esa neurona olfativa enviando información en forma de corriente[4] por sus axones desde la mucosa al bulbo olfativo.

Fig. 1. Esquema del sistema olfativo de un mamífero por D. Santiago. Las neuronas de la mucosa olfativa (A) se unen no sólo morfológicamente con los glomérulos olfativos (B) del bulbo olfativo, sino que la información -olfativa- viaja en forma de corrientes que el sabio representa con flechas direccionales. Una neurona olfativa de la mucosa nasal sólo termina ramificándose en un único glomérulo del bulbo olfativo. La información allí recibida viaja por las dendritas de las siguientes neuronas, las células mitrales (C), que continúan enviando la información a otras regiones de la corteza olfativa mediante sus largos axones (E). Legado Cajal. Instituto Cajal (CSIC), Madrid).

Cajal describe con exactitud que la percepción olfativa está sustentada en neuronas que unen el exterior de la cavidad nasal al interior del cráneo, hacia una estructura (órgano lo llamaba Cajal) en forma de ampolla con la categoría absoluta de formar parte del encéfalo, el bulbo olfativo. Cajal describe que cada uno de esos axones que surgen de cada una de las neuronas de la mucosa olfativa van a terminar ramificándose en una sola estructura globosa de la corteza del bulbo olfativo, el glomérulo (olfativo), como podemos ver en la Fig. 1. En este dibujo original, el niño pintor que Cajal llevaba dentro nos muestra no sólo la realidad microscópica, sino que dibuja el concepto biológico de la información nerviosa: las neuronas y sólo las neuronas (sus corpúsculos) son los mediadores de la corriente nerviosa, que se refleja como unidireccional tanto de las dendritas al soma como del soma al final de los axones. Precisamente, al relatar en su obra magna la estructura del sistema o aparato olfativo, asegura que “… Algunas de las hipótesis expuestas anteriormente, la de la polaridad dinámica de las células nerviosas, por ejemplo, encuentran su fundamento más firme en la estructura del bulbo olfativo y de la retina”. No es sólo mi opinión, hoy consideramos que esta realidad descrita por Cajal es algo simplemente intuitivo: el olor, que está fuera de nosotros, llega al umbral del organismo en la mucosa olfativa y desde allí desencadena hacia nuestro interior el fenómeno misterioso de la percepción sensorial (olfativa). Pero no le voy a quitar mérito a nuestro sabio: con sus técnicas histológicas llevadas al summum demuestra la existencia de circuitos morfológicos, complejos pero discretos, y se atreve a formular que sólo bajo la existencia de éstos puede producirse la percepción olfativa, aventurándose con certeza a señalar una corriente de información… Debemos contextualizar estos descubrimientos en una ciencia relativamente nueva a finales del XIX, la Histología, que no asumía como universal el concepto de célula como elemento mínimo gestor de la vida, y menos en el enigmático tejido nervioso central… ¡chapeau!

Estoy seguro de que Cajal tenía en mente poder explicar el misterio del reconocimiento de diversos olores, pero no podía con los conocimientos y técnicas que empleaba. Linda Buck le hubiera proporcionado lo que le faltaba: cada neurona de la mucosa olfativa puede distinguir sólo un tipo de odorante, al expresar mayoritariamente un único tipo de receptor molecular olfativo. Cajal hubiera entonces utilizado en su esquema distintos colores para pintar neuronas olfativas que gestionan la información de distintos olores, convergiendo sus axones en un único glomérulo del bulbo olfativo, que gestiona internamente un solo tipo de olor. Lo que no se podía imaginar D. Santiago (ni siquiera muchos de mis colegas) es que la paleta de colores para pintar neuronas olfativas es enorme: unos 1.200 genes olfativos diferentes codifican 1.200 receptores olfativos que pueden distinguir unas 1.200 moléculas odorantes diferentes. Hoy sabemos que este alfabeto es muy amplio en los roedores[5] y que en el ser humano quedó reducido evolutivamente a sólo 480 letras, pero la combinación de “corrientes olfativas de diferentes colores/ olores” puede permitirnos distinguir teóricamente una paleta de más de un billón de olores.

El esquema que dibujó Cajal se ha ido completando durante estos años: otro tipo de neuronas pequeñas modulan la información olfativa que las células mitrales del bulbo olfativo reciben de los glomérulos (Fig. 1) y éstos de la mucosa olfativa: las células periglomerulares y los granos. Cajal ya los describe e incluye en el esquema, atreviéndose a comparar su función con las interneuronas amacrinas y horizontales de la retina, considerando ambos órganos sensoriales con un funcionamiento similar: corrientes olfativas o visuales directas y pequeñas neuronas locales (hoy las llamamos interneuronas) que modulan la información que circula por las primeras. Cajal escribe literalmente como científico y como profesor universitario que “… la mucosa y el bulbo olfativos son dos órganos en íntima relación que siempre deberían describirse en un mismo capítulo de histología del sistema nervioso”. Este planteamiento de similitud morfológica y funcional en distintas partes del cerebro se ha constatado posteriormente en casi todos los sistemas de percepción sensorial.

El olfato también es mágico, un término parecido a misterioso pero con connotaciones positivas. Decimos que la percepción olfativa es mágica porque nos evoca situaciones pasadas con una carga emotiva muy fuerte, la mayoría de las veces “agradable”, aunque también puede ser sombría y aterradora. Ello es porque en el circuito olfativo la información llega rápidamente a la amígdala, una región cerebral que gestiona la sorpresa, el miedo, la angustia, pero también el afecto, el cariño, la alegría, la euforia… las emociones. La amígdala en una estructura clave para la supervivencia, ya que integra las emociones con los patrones de respuesta ante una situación que se han adquirido innatamente o mediante aprendizaje. La conexión tan directa con la amígdala y tan indirecta con el tálamo hacen único y mágico el olfato y lo diferencian del resto de los sentidos, incluso del gusto. Cajal específicamente no describe en su totalidad estas conexiones, pero sienta las bases para que otros lo hagan, no sólo con su método de impregnación sino con técnicas moleculares más sofisticadas.

Lo repetiremos hasta la saciedad: el trabajo que comenzó Cajal sentó las bases de la actividad cerebral: los circuitos neuronales. Fue algo tremendamente revolucionario en su tiempo, en el que todavía se apostaba por flujos de consciencia intracerebrales difusos, etéreos y fugaces. Cajal aclaró que el olor -difuso, etéreo y fugaz- se convierte en nuestro cerebro en percepción olfativa mediante corrientes cerebrales precisas, concretas y perdurables.

Eduardo Weruaga Prieto

[1] Ramón y Cajal, S. Les nouvelles idées sur la structure du système nerveux chez l´homme et chez les vertébrés*, (ed. revisada y ampliada). *Reinwald C. & Cie, París, 1894 (desde pp. 99).

[2] Buck L & Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell (1991) 65:175-87.

[3] Bushdid C et al., Humans can discriminate more than 1 trillion olfactory stimuli. Science (2014) 343:1370-2.

[4] “corriente” es el término usado por Cajal para referirse al flujo de información unidireccional dentro de y entre las neuronas. Hoy sabemos que no se trata de una corriente eléctrica al uso, sino de cambios bioeléctricos que se ajustan a otras realidades biofísicas. Ramón y Cajal, S. Les nouvelles idées…, 1894 (desde pp. 24).

[5] La mayor familia de genes en el genoma de los vertebrados.