Cursó la carrera de Biología en la Universidad de Salamanca donde también hizo su doctorado en Bioquímica y Biología Molecular. En 1991 inició un postdoctorado en el Departamento de Microbiología del Hospital Monte Sinaí en Nueva York. En la actualidad es Profesor en los Departamentos de Microbiología y Medicina, y en el Centro del Cáncer Tisch de la Escuela de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí. Es también Director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes en la misma institución, y el Investigador Principal del Centro de Investigación en la Patogénesis y Transmisión del Virus de la Gripe, un Centro de Excelencia en Investigación y Respuesta a Gripe financiado por los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU. Durante los últimos 30 años, sus investigaciones se han centrado en la biología molecular, las interacciones virus-huésped, la inmunidad innata y la patogenicidad tanto del virus de la gripe como de otros virus de RNA, así como el desarrollo de nuevas vacunas y medicamentos antivirales. El Dr. García-Sastre tiene más de 700 publicaciones científicas y de 40 patentes. Entre sus cargos anteriores cabe destacar que ha sido Presidente de la Sociedad Internacional para Vacunas en los años 2014-2015. En el 2017 fue elegido miembro de la Real Academia de Farmacia de España. En el 2019 se le concedió el título de Doctor Honoris Causa por la Universidad de Burgos, y fue elegido como miembro en la Academia Nacional de la Ciencias y en la Academia Nacional de Inventores de EEUU.